WIPO专利WO1989004308A1 Pyrazine derivatives and medicinal preparation containing same

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公开号:WO1989004308A1
申请号:PCT/JP1988/001141
申请日:1988-11-11
公开日:1989-05-18
发明作者:Yasushi Suwabe；Hideto Ushijima；Kohshi Hijikuro；Shiho Sakuragi；Tadahiko Suzuki；Yasuo Akita；Akihiro Ohta
申请人:Terumo Kabushiki Kaisha；
IPC主号:C07D241-00

专利说明:
[0001] 明細ビラジン誘導体およびこれを含有する医薬製剤技術分野
[0002] 本発明は新規なビラジン誘導体およびこれを含有する医薬製剤に関する。
[0003] 本発明のビラジン誘導体は強力な血小板凝集抑制作用を有するので、血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症等の予防に有効である。また、一般にシクロォキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物は、抗炎症作用を有することがられており、本発明のピラジン誘導体は上記阻害作用を有するので、抗炎症剤としても使用することができる。
[0004] 背景技術
[0005] 抗血小板凝集作用を有する物質は種々知られているが、作用が弱いものであり、より改善された薬剤の出現が望まれている。また、心筋梗塞や脳血栓といった血栓症は、近年成人病の中で大きな割合を占めるに至っており、これを有効に予防する抗血栓症剤の出現が強く望まれている。
[0006] 他方、従来種々のピラジン誘導体が知られており、例えばジャーナル · ォブ · ヘテロサイクリック ♦ ケミストリー，第 2 1巻，第 1 0 3〜 1 0 6 頁には 2 , 3 - ジフエ二ルビラジンが記載されている。しかしながらこれらのピラジン誘導体が抗血小板凝集抑制作 fflを有することはこれまで知られていない。一本発明者等は多くの新規なビラジン誘導体を合成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、特定のピラジン誘導体が優れた血小扳凝集抑制作用ならびに抗炎症作用を有することを見い出し、本発明を完成させた。
[0007] 発明の開示
[0008] 本発明によれば一般式（ I )
[0009]
[0010] 〔式中 Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはシァノ基を示し、 R i は水-素原子低級アルキル基または式 X (式中 Xは
[0011] 前述したものと同一意義を有する）を有する基を示し、
[0012] R。は水素原子、ハロゲン原子または式
[0013]
[0014] (式中 Xは前述したものと同一意義を有する）を有する基を示し、 R ₃ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シァノ基、ナフチルメチル基、
[0015] 式一 C H (式中 R ₄ は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキルァミノ基を示す）を有するベンジル基、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示すか、あるいは R ₂ と R ₃ が共同してそれらが結合する炭素原子とともにシクロへキサン環もしくはベンゼン環を示す。但し、 Xが水素原子、 R i が式 X ( Xは水素原子である）を有する基
[0016] で R ₂ および R ₃ が水素原子である場合、および Xが水素原子、 1 ェが水素原子、 R _n が式
[0017]
[0018] ( Xは水素原子である）を有する基で R ₃ がメチル基を示す場合を除く。〕
[0019] で表わされるピラジン誘導体並びに上記ビラジン誘導体を含有する血小板凝集抑制剤および抗炎症剤が提供される。本発明によればさらに、上記ビラジン誘導体の有効量を投与することからなる血栓症の予防方法および炎症の治療方法が提供される。
[0020] 前記式（ I ) の置換分 X， R ₂ ， ₉ および R ₃ の定義において、 .低級アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィソブチルがあげられ、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素があげられる。低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソプトキシがあげられ、低級アルキルォキシ力ルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル、ェトキシカルボニル、プロピオキシカルボニル、イソプロピオキシ力ルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ二ルがあげられる。低級ァルキルアミノ基としては、例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、プチルァミノ、イソブチルァミノがあげられる。
[0021] 本発明において、化合物（ I ) は好ましくは次の式を有するピラジン誘導体である。
[0022] 1) 一般式（Π)
[0023]
[0024] (式中 R₄ および R₅ は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示す。但し、 R_A が水素原子を示し、 R r がメチル基を示す場合を除く）で表されるピラジン誘導体。
[0025] 2) —般式（ΊΠ) または（IV)
[0026] (Π) X
[0027]
[0028] X
[0029] (式中 Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基を示す。）で表されるピラジン誘導体。
[0030] 3) —般式（V )
[0031] X
[0032]
[0033] X
[0034] (式中 Xは水素原子、シァノ基または低級アルコキシ基を示し、は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R ₇ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シァノ基、ナフチルメチル基、置換分としてハロゲン原子または低級ァルキルアミノ基を有してもよいべンジル基、カルボキシル基または低級アルキルォキシカルボ二ル基を示す。）で表されるピラジン誘導体。
[0035] 本発明の前記式（ I ) を有するピラジン誘導体は、 R_: 〜R₃ の種類に応じて次の如くして製造される。
[0036] 1) 式（ I ) において、 Ri および R₃ が低級アルキル基であり、 R₂ が式 X を有する基である
[0037] ビラジン誘導体は.
[0038] —般式（VI)
[0039] X X
[0040]
[0041] (式中 Xは前述したものと同一意義を有する）
[0042] で表される 2,6 - ジクロロ - 3 , 5—ジフエ二ルビラジン誘導体をトリ低級アルキル硼素と反応させることによって製造される。
[0043] 2) 式（ I ) において、が式 X を有
[0044] する基で R₂ および R。が共同してそれらが結合している炭素原子とともにシクロへキサン環またはベンゼン環であるピラジン誘導体は、一般式（W) X
[0045]
[0046] X
[0047] (式中 Xは前述したものと同一意義を有する）を有するベンジル誘導体と 1,2 - ジァミノサイクロへキサン（VI) または o - フヱニレンジアミン（K) を適当な有機溶媒
[0048] (例えばエタノール）中で加熱後、硫黄とともに 100 〜 180 てで加熱することによって製造される。
[0049]
[0050] (VI) (K)
[0051] (以下余白） ) 式（ I ) において、が式 X を有
[0052] する基で R₉ および R₃ がともに水素原子である化合物は、前記一般式（VE) を有するベンジル誘導体と式（X)
[0053] ^H2 ^N
[0054] C H
[0055] (X) C H 2
[0056] ^H2 ^N
[0057] を有する 1,2 - ジァミンを適当な有機溶媒（例えばエタノール）中で加熱-して一般式（XI)
[0058] X
[0059]
[0060] X
[0061] (式中 Xは前述したものと同一意義を有する）を有するジヒドロビラジン誘導体を得、これを硫黄とともに 100 〜180 °Cで加熱することによって製造される。 ) 式（ I ) において、 Rェが式 X を有
[0062] する基で R₂ が水素原子、 R₃ がナフチルメチル基、置換分としてハ πゲン原子または低級アルキルアミノ基を有してもよいべンジル基である化合物は前記ジヒドロピラジン誘導体（XI) にナフトアルデヒ'ド、置換分としてハロゲン原子または低級アルキルァミノ基を有してもよいべンズアルデヒドを反応させることによって製造され o ) 式（ I ) において Ri が式 X
[0063]
[0064] を有する基で、 R₂ が水素原子またはハロゲン原子、 R 3 がハロゲン原子である化合物は前述した R ₂ , R 3 が水素原子であるピラジン誘導体（ I ) を過マレイン酸 (Permaleic acid) で酸化して、モノ - またはジ - N - ォキサイド体を得、ついでこれをォキシハロゲン化燐でハロゲン化して製造する.ことができる。 ) 式（ I ) において、 X を有
[0065] する基で、 R。が水素原子、 R₃ がシァノ基である化合物は一般式（XI)
[0066] (以下余白）
[0067] X
[0068]
[0069] X
[0070] (式中 Xは前述したものと同一意義を有する）を有する化合物とシァン化カリをパラジゥム触媒（例えばテトラキス（トリフエニルホスフィン）ノ、。ラジウム）の存在下反応させることによって得られる。
[0071] この化合物をアルカリ性で加水分解することにより、 R。がカルボキシル基を有する化合物（ I ) が得られ、更にアルキルエステル化することにより、 R ₃ が低級アルキルォキシカルボニル基である化合物（ I ) が得られる。本発明のピラジン誘導体は、血小板の凝集を阻害する作 fflを有するので、血小板凝集抑制剤として脳血栓等の予防に有効に使用される。さらに本発明のビラジン誘導体はシクロォキシゲナ一ゼ阻害作用を有し、抗炎症剤としても使用されうる。投与量は一般に成人 1 日量約 30〜 600fflgであり、必要により 1 〜 3回に分けて投与するのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をとることができ、特に経口投が望ましいが、静注も可能である。本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例として炭酸カルシゥム、リン酸カルシウム、でんぶん、しょ糖、乳糖、夕ルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロップのような液剤とすることもできる。
[0072] 本発明の化合物をサイクロデキス卜リンで包接し安定化することもできる。
[0073] 次に実施例および薬理試験例を示して本発明をさらに具体的に説明する。 ' 実施例 1
[0074] 2 , 6—ジクロ口 - 3,5 - ジフエニノレビラジン（840mg， 3 m M) 、無水炭酸カリウム（1.24g , 9 m M) 及びテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（348mg, 0.3 m M) の無水 D M F (15ml) 溶液に 15% E t _g B - へキサン溶液 * ( 6ml, 6 m M) を室温下少量ずつ加えた後、アルゴン気流下 12時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、水（20ηύ) を加え、塩化メチレンで抽出し、溶媒を留去すると褐色粘着物質を得る。これを中圧シリカゲルカラムク口マトグラフィ一 (カラム： Kieselgel 60, 230〜400 メッシュ，メルク社製， 20mm X 200 ram, 溶媒へキサン - A c O E t = 7 ： 1 ) に付し、第 1番目の溶出物質として 2 , 6-ジェチル - 3,5 - ジフエ二ルビラジン 5 (kg (59%) を得た。 * 関東化学株式会社の溶液をそのまま用いた。
[0075] * * UVILOG. ALPC - 1Q0 (応用分光機器株式会社）メタノールから再結晶すると無色針状晶として 2,6 - ジェチル - 3 , 5-ジフエ二ルビラジンを得た。融点 90〜 9 C 本品の物性データは下記（ 1 ) の構造を支持する。
[0076] 元素分析値：（C_2QH_2QN₉ )
[0077] 計算値： C, 83.29% ； H, 6.99% ； N 9.80% 実測値： C, 83.21% ； H, 7.01% ； N 9.80% MA S S (ffl/z) ： 288 (分子イオンピーク）
[0078] JH - NMR ( C D Cj ₃ ) δ (ρρπι) ：
[0079] 1.28(6H/t, J-7.5Hz). 2.90 (4E, q, J-7.5Hz). 7.33-
[0080] 7.73(10H,i)
[0081] 実施例 2
[0082] 実施例 1 に示したカラムクロマトグラフィ一の第 2番目溶出物質として 2 - ェチル - 3.5-ジフエ二ルビラジン（174 mg, 22%) を得た。
[0083] メタノールから再結晶すると無色針状晶として 2 - ェチル - 3,5-ジフエ二ルビラジンを得た。融点 86〜87°C本品の物性データは下記（ 2 ) の構造を支持する。元素分折値 .· （ C ₁₈H₁₆N ₂ )
[0084] ' 計算値： C , 83.04% ； H, 8.20% ； N, 10.76% 実測値： C , 83.12% ； H, 6.32% ； N, 10.79%
[0085] MA S S (ffl/z) ： 260 (分子イオンピーク）
[0086] ^JH - N R ( C D C£ o ) δ (ppoi) ：
[0087] 1.27(3H,t, J-7.5Hz) 2.91 (2H, q, J-7.5Hz) 7.54 (8H,in). 8.07(2H,ra)、 8.90(lH,s)
[0088] 実施例 3
[0089] ァニシル（ 2.70 g , 10m M) . 1， 2 - ジァミノサイクロへキサン（1.14g , 10m M) のエタノール（40ml) 溶液を 2時間加熱還流。冷却後、少量の黄色針状結晶（ァニシル）が析出。この結晶を吸引濾過し、濾取。濾液を減圧留去。得られた残渣にィォゥ（0.64g ) を加え、 150でで 30分間加熱。冷却後、反応残渣を中圧シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー * (カラム： Ki esc 1 gel 60, 230〜400 メッシュ，メルク社製， 20ram X 200 騰，溶媒塩化メチレン）に付すと、 2, 3-ビス（ ρ - メトキシフエ二ル） - 5, 6, 7, 8 - テトラヒドロキノキサリン 1.24g (36%) を得た。融点 189〜190 °C (黄色プリズム晶，ァセトニトリルより再結晶）本 ΏΏ の物性データは下記式（3 ) の構造を支持する。
[0090] * UVILOG ALPC-100 (応用分光機器株式会社）
[0091] 元素分析値 ( ^C 22^H22^N2 ° 2 )
[0092] 計算値： C , 76.27% ； H, 6.40% ； N 8.09% 実測値： C , 75.99% ； H, 6.38% ； N 8.13% MA S S Cm/z) ： S48 (分子イオンピーク）
[0093] XH - N M R { C O CS. 3 ) δ (ppm) ：
[0094] 1.95(4Η.πι). S.00(4H,m)、 3.77(6H,s)、 6.78(4H.d. J-9Ilz). 7.35(4H,d, J-9Hz)
[0095] M e 0
[0096]
[0097] M e 0 実施例 4
[0098] ァニシル（10.8g , 40m M) 、 o - フエ二レンジァミン (5.32 g , 40m Μ) のメタノール溶液を 10時間加熱還流。冷却後、析出した結晶を濾取。該結晶をメタノールより再結 ¾し、無色針状品として 2,3 - ビス（ ρ - メトキシフ 5 ニル）キノキサリンを 1し (80%) 得た。融点 151〜 153 °C本品の物性データは下記式（4 ) の構造を支持する元素分析値：（ C ₂₂H N ₂ 0₉ )
[0099] 計算値： C , 77.17% ； H, 5.30% ； N 8.18% 実測値： C , 77.03% ； H, 5.31% ； N 8.16%
[0100] MA S S (ID/Z) ： 342 (分子イオンピーク）
[0101] iH - N MR C D C J？。） <5 (ppm) ：
[0102] 3.78(6H.s) s G.83(4H.d, J-9Hz) 7. 6 (4H . d , J-9Hz) 7.67(2H,dd, J-6Hz, J-3Hz) 、 8.08 (2H , dd , J-6Hz . J- 3Hz)
[0103] « M e 0 ，
[0104]
[0105] M e 0 実施例 5
[0106] 2 , 3 - ジフエ二ノレ - 5 , 6—ジヒドロピラジン 2.57 g、 o - クロ口べンズアルデヒド 1.40 g、水酸化カリウム 0.672 g をメタノール 20mlに溶解し、加熱還流下に 1時間反応させた。該反応混液よりメタノールを'减圧留去し残馇に水 50ml を加えこれより酢酸ェチルにて 3回抽出を行った。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた抽出残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し'、へキサン、酢酸ェチル 8対 1溶出画分より粗生成物を得た。該粗生成物をメタノール、水混液より再結晶し、無色プリズム晶として 2 , 3 - ジフエニル - 5 -
[0107] ( 0 - クロ口ベンジル）ピラジン 2.633 g (74%) を得た, 融点 112〜114 で。本品の物性データは下記式（ 5) の構造を支持する。
[0108] 元素分析値：（ C„₃H_i7C£ ₂ )
[0109] 計算値： C， 77.41% ； H, 4.80% ； N, 7.85% 実測値： C, 77.13% ； H, 4.81% N, 7.88% MA S S (m/z) ： 356 (分子イオンピーク）
[0110] :H - N M R ( C D C £ ₃ ) δ Cppin) ：
[0111] . 4.42(2H，s)、 8.47(lH.s)
[0112] 実施例 6
[0113] 2,3 - ジフエ二ル - 5 , 6 - ジヒドロビラジン（ 2.57 g ) と m - クロ口べンズアルデヒド（1.40g ) を用い、実施例 5と同様の操作により融点 58〜59°C (メタノール，水より再結晶）の無色プリズムとして 2 , 3 - ジフエ二ル - 5 - (m - クロ口ベンジル）ピラジン 3.338 g (94%) を得た本品の物性データは下記式（ 6 ) の構造を支持する。
[0114] 元素分析値 ( C ₂₃H₁₇C£ N₂ )
[0115] 計算値： C , 77.41% ； H, 4.80% ； N, 7.85% 実測値： C , 77.35% ； H , 4.75% ； N , 7.80%
[0116] MA S S (πι/ζ) ： 356 (分子イオンピーク）
[0117] Έ - N M R ( C D C i ₃ ) δ (ppm) ：
[0118] 4.18(2H,s)、 8.40(lH,s)
[0119] 実施例
[0120] 2,3 - ジフエ二ル - 5 , 6 - ジヒドロビラジン（ 2.57 g ) と p - クロ口べンズアルデヒド（1.40g ) を用い、実施例 5 と同様の操作により融点 105〜106 。C (イソプロピルアルコールより再結晶）の無色プリズム晶として 2 , 3 - ジフエニル - 5 - ( p - クロ口ベンジル）ピラジン 3.358 g (94%) を得た。本品の物性データは下記式（ 7 ) の構造を支持する。
[0121] 元素分析値：（ C ₂₃H_nCi N )
[0122] 計算値： C , 77.41% ； H, 4.80% ； N, 7.85% 実測値： C , 77.54% ； H, 4.80% ； N , 7.86% - 1 s -
[0123] MA S S (m/z) ： 356 (分子イオンピーク）
[0124] ^ - N MR C C D C^ g ) δ (ppiD) ：
[0125] 4.2Q(2H,s)、 8.40(lH,s)
[0126] 実施例 8
[0127] 2,3 - ジフエ二ル - 5,6-ジヒドロビラジン（2.57g ) と P - プロモベンズアルデヒド（1.85g ) を用い、実施例 5 と同様の操作により融点 100〜； L01 °C (メタノールより再結晶）の無色針状晶として 2, 3-ジフユニル - 5 - ( p - ブ ψモベンジル）ピラジン 3.87g (97%) を得た _a 本品の物性データは下記式（8 ) の構造を支持する。
[0128] 元素分析値：（C₂₃H₁₇B r N₂ )
[0129] 計算値： C , 68.83% ； H, 4.27% ； N 6.98% 実測値： C , 68.84% ； H , 4.24% ； N 6.97% MA S S (m/z) : 401 (分子イオンピーク）
[0130] !H - NMR C C D C^ g ) δ (ppm) ：
[0131] 4.23(2H,s)、 8.48(lH.s) o
[0132] 実施例 9
[0133] 2 , 3 - ジフエ二ル - 5 , 6-ジヒドロビラジン（ 2.57 g ) と p - ジメチルァミノべンズアルデヒド（ 1.49 g ) を用い、実施例 5 と同様の操作により融点 80〜82°C (メタノール、水より再結晶）の無色プリズム晶として 2, 3-ジフエ二ル - 5 - ( p - ジメチノレアミノべンジノレ）ピラジン 3.36 g5 (92%) を得た。本品の物性データは下記式（ 9 ) の構造を支持する。
[0134] 元素.分析値 ( ^C 25^H23^N 3 )
[0135] 計算値： C 82.16% ； H, 6.34% ； N, 11.50% 実測値： C 82.14% ； H, 6.30% ； N, 11.50%
[0136] MA S S (ra/z) 365 (分子ィオンピーク） ^ - N M R ( C D C J ₃ ) δ (ρρπι) ：
[0137] 2.88(6H,s) s 4.12(2H,s)、 8.40(lH,s)
[0138] (以下余白）
[0139] 実施例 10
[0140] 2 , 3 - ジフエ二ル - 5 , 6-ジヒドロビラジン（ 2.57 g ) と 1 - ナフトアルデヒド（1.56 g ) を用い、実施例 5と同様の操作により融点 91〜92°C (メタノール、水より再結晶）の無色プリズム品として 2 , 3-ジフエ二ル - 5 - (1 - ナフチル）メチルビラジン 3.30g (89%) を得た。本品の物性データは下記式 U0) の構造を支持する。
[0141] 元素分析値：（C。₇H_2QN₂ )
[0142] 計算値： C， 87.06% ； H, 5.41% ； N, 7.52% 実測値： C , 86.96% ； H, 5.43% ； N, 7.50% MA S S (m/z) ： 372 (分子イオンピーク）
[0143] ^ - NMR C C D Ci o ) ^ (ρρι)：
[0144] 4.70(2H.s). 8.30(lH.s)
[0145] (以下余白）
[0146] 実施例 11
[0147] 2.3 - ビス（ p - メトキシフヱニル）ピラジン 1 , 4-ジォキサイド（1.80g, 5.6m M) をォキシ塩化リン（20ml) に混和し、加熱還流下に 1時間反応させた。放冷後、該反応混液を氷水中に注ぎ、つづいて炭酸力リウムにて塩基性とし、塩化メチレンで抽出し、溶媒を留去すると淡黄色抽出残渣を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Wakogel C— 200.32 g、溶媒べンゼン - A c 0 E t の混合液）に付す。第 1番目の溶出物質として 2, 3 -ビス
[0148] ( - メトキシフエ二ル） - 5 , 6-ジクロロビラジン 1.50 g
[0149] (78%) を得た。
[0150] へキサンから再結晶すると無色針状晶として 2.3-ビス
[0151] ( p - メトキシフエ二ル） - 5 , 6-ジクロロビラジンを得た < 融点 120〜i21 。本品の物性データは下記式（11) の構造を支持する。元素分析値：（ C ₁₈H₁₄C £ ₂ N ₂ 0₂ )
[0152] 計算値： C , 59.85% ； H, 3.91% ； N, -7.76% 実測値： C , 60.02% ； H, 3.88% ； N, 7.79%
[0153] MA S S (ιπ/ζ) ： 360 (分子イオンピーク）
[0154] ^ - MR C C D Ci g ) ^ (ρριπ) ：
[0155] 3.77(6H,s)、 6.83(4H,d. J-7.5Hz). 7.43(4H,d. J 7.5Hz)
[0156] 実施例 12
[0157] 2 , 3 - ビス（ p - メトキシフエ二ル）ピラジンジォキサィド（3.92g , 12.7mM) をォキシ塩化リン 20ml中に混和し、加熱還流下に 30分間反応させた。放冷後、該反応混液を氷水中に注ぎ、つづいて炭酸力リゥムにて塩基性とすると黄橙色固体が折出する。これを濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Wakogel C-200,70 g溶媒：へキサン -塩化メチレン - 1 ： 1 ) に付すと、 2, 3-ビス（ p - メトキシフエ二ル） - 5 - クロロビラジン 2 · 82 g (76%) を得た。融点 127〜128 °C (淡黄色プリズム晶，エタノールより再結晶）。本品の物性データは下記式（12) の構造を支持する。
[0158] 元素分析値 ^ ^N 2 ° 2 )
[0159] 計算値： C , 66.17% ； H, 4.63% ； N, 8.57% 実測値： C , 65.91% ； H, 4.63% ； N, 8.60% MA S S (πι/ζ) ： 326 · (分子イオンピーク）
[0160] ^ - N MR C C D C i^ n ) <5 (ppm) ：
[0161] 3.77(6H,s)、 G.77(4H.d, J-7Hz). 7.33(2H.d, J-7Hz) 7.37(2H,d, J-7Hz)s 8.42(lH,s)
[0162] 実施例 13
[0163] 2.3 - ビス（ p - メトキシフエニル） - 5 - クロロビラジン（3.27 g , 10m M) 、シアン化カリウム（975mg, 15 m M ) 、テトラキス（トリフエニルホスフィン）ノ、。ラジゥム（580ing, 0.5m M) の無水 D M F (50ml) 溶液をアルゴン気流下 4時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、水 (100ml) を加え、塩化メチレンで抽出し、溶媒を留去すると黒褐色粘着物質を得る。これを巾圧シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 * (カラム： KiesGlgel 60, 230〜400 メッシュ，メルク社製， 20態 X 200 龍，溶媒へキサン - A c O E t = 4 ： 1 ) に付すと、 2,3-ビス（ p - メトキシフエニル） - 5 - シァノビラジン 2.66g (84%) を得た。融点 110〜112 °C (淡黄色針状晶、エタノールより再結晶）。本品の物性データは下記式（13) の構造を支持する, * UVILOG ALPC-100 (応用分光機器株式会社）
[0164] 元素分析値：（ C ₁₉H_i5N ₃ 0₂ )
[0165] 計算値： C , 71.91% ； H, 4.76% ； N, 13.24% 実測値： C , 71.89% ； H, 4.63% ； N, 13.27% MA S S (ra/z) ： 317 (分子イオンピーク）
[0166] ^XH - N R ( C D C £ 3 ^ ⁵ p m) ：
[0167] 3.77(6H，s)、 6.80(4H,d, J-9Hz)、 7. 3 (2H , d , J-9Hz) 7.45(2H,d, J-9Hz)、 8.70(lH.s)
[0168] I R ( B r)cm -1 2260 ( C≡ N)
[0169]
[0170] (以下余白）実施例 14
[0171] 2,3 - ビス（ p - メトキシフエ二ル） - 5 - シァノビラジン（2.0g, 6.3m M) のメタノール（.40ml) 、 1,4—ジォキサン（30ml) 混液に 20%水酸化ナトリウム溶液を加えた後 4時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、 5 %塩酸溶液を加え中和し、塩化メチレンで抽出し、溶媒を留去すると粗生成物を得た。該粗生成物をエタノールより再結晶し、無色針状晶として 2,3 - ビス（ p - メトキシフエニル）ピラジン - 5 - カルボン酸を 2.07 g ( 95% ) 得た。融点 234 〜235 。C₀ 本品の物性データは下記式（14) の構造を支持する。
[0172] 元素分析値 ^ ^C 19^H 16^N2 °4 )
[0173] 計算値 C , 67.85% ； H, 4.80% ； N 8.33% 実測値 C , 67.69% ； H, 4.85% ； N 8.34% MA S S (m/z) ： S36 (分子イオンピーク）
[0174] I ( K B r)cm^_1 ： 1690
[0175] 実施例丄 5
[0176] 2, 3 - ビス（ p - メトキシフエニル）ピラジン - 5 カルボン酸（336mg, 1 mM) のメタノール（5ml) 溶液に濃硫酸（0.1ml) を加えた後、 3時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、水（15ml) を加え炭酸カリウムで中和した後、塩化メチレンで抽出し、溶媒を留去すると粗生成物を得た。該粗生成物をメタノールより再結晶し、無色針状曰として、 2.3-ビス（ p - メトキシフエニル）ピラジン
[0177] 5 - カルボン酸メチルエステルを 320mg (91%) 得た。融点 140〜U1 °C。本品の物性データは下記式（15) の構造を支持する。
[0178] 元素分析値：（C _2QH₁₈N ₂ 0₄ )
[0179] 計算値： C, 68.56% ； H, 5.18% ； N, 8.00% 実測値： C, 68.40% ； H, 5.11% ； N, 7.93% MA S S (ιπ/ζ)： 350 (分子イオンピーク）
[0180] XH - N M R ( C D C £ ₃ ) δ CPPID) ：
[0181] 3.77(6H,s)、 3.97(3H,s)、 6.78 (4H, d , J-9Hz) . 7.43 (4H,d, J-9Hz)、 9.12(lH,s)
[0182] - 1 -
[0183] 薬理試験例
[0184] 〔血小板凝集抑作用〕
[0185] ゥサギ頸動脈より 1 /10容 3.8%クェン酸ナトリウム採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ P R P _: 5 X 10⁵ 個 ^ 2) を得る。
[0186] 該 P R P 200^及び生食をキュべッ卜に入れ、ァグリゴメ一ターにセッ卜し 37°C 2分間加温し、試験するビラジン誘導体のエタノール溶液を加え 3分間ィンキュベートした後、血小板の凝集惹起剤であるァラキドン酸溶液あるいはコラーゲン溶液を加え血小板凝集をァグリゴメーター〔へマトレ一サ一VI _: 二光バイオサイエンス㈱〕で測定した。ァラキドン酸（80 M) またはコラーゲン il js/ml) によつて惹起される血小板凝集に対する 50% 抑制濃度を表 1 に示す。ァセチルザリチル酸を比較例として用いた。
[0187] 表 1 に示す如く本発明のビラジン誘導体は顕著な抗血 ' 、板凝集活性を見出した。また、表 1 に示さない本発明に係るビラジン誘導体も同様な活性を有することが確認された尚、表中 50%阻害濃度とは本発明に係るビラジン誘導体を導入しない場合の血小板の凝集能を 100%とした場合、該ピラジン誘導体の導入により前記血小板の凝集能を 50%まで抑制するために要したビラジン誘導体溶液濃度を意味する
[0188] (以下余白）表 1 馳小板凝集活性
[0189]
[0190]
[0191] (以下余白）
[0192] 抗血小板凝集活性（つづき）
[0193]
[0194] (以下余白）
[0195] 表馳小扳凝集活性（つづき）
[0196]
[0197] (以下余白）
[0198] 〔シク口才キシゲナーゼ阻害作用〕
[0199] ゥサギ頸動脈より力ニューレを用い、 3.8%クェン酸ナトリウム溶液 1容に対し 9容の血液を遠沈管に採取する。遠心分離により多血小板血漿を得る。多血小板血漿にその 1Z10容の 77mM E D T A溶液を加えよく混合後、室温にて 2500回転分、 10分間遠心分離操作を行う。上清を捨て洗浄液（塩化ナトリウム 134m M, トリスアミノメタン 15mM, E D T A I mM, D - グルコース 5 mMを蒸留水に溶解し、 1規定塩化水素で PH7.4 に調整したもの）約 3mlで血小板を再懸濁し、室温にて 2000回転分、 10分間遠心分離する。上清を捨て沈澱している血小板を PH8.0 の 1ノ 15Mリン酸緩衝液で再懸濁し、血小板数を 6〜 8 X 10⁵ 個に調整する。
[0200] こうして得られた洗浄血小板をシクロォキシゲナーゼ酵素源とする。
[0201] ァラキドン酸 3/«、 ¹⁴C標識ァラキドン酸（トルエン溶液） 0.2^ C i ( 1 ) を共栓付試験管に入れ、プロピレングリコールエ夕ノール混合液（ 1 ： 3容）を 1滴加え窒素ガス下でエタノール及びトルエンを蒸発させる。ここに検体溶液を加え、さらに洗浄血小板を 500 加え、
[0202] 37てで 3分間反応させる。
[0203] 氷冷しながら 0.5規定塩化水素 3滴を加え pHを 2〜 3に' する。酢酸ェチル 2 mlを加え 10分間振とう抽出を行い 4でで 2500回転分、 10分間遠心分離を行う。
[0204] 上清をフラスコに移し濃縮後、残渣をエタノールに溶解しシリカゲル薄層扳（メルク社製 60 F 254 ) に全量スポッ卜する。
[0205] 展開溶媒（クロ口ホルム Zメタノール Z酢酸 Z水 =90： 8 ： 1 ： 0.8) で約 18cm展開後、ラジオクロマトスキヤナ一でプロスタグランジン E ₂ 、プロスタグランジン D ₂ 及び HHTの放射活性の和を測定し、阻害活性をみた。結果を表 2に示す。尚、表 2に示さない本発明に係るビラジン誘導体も同様な活性を有することが確認された。
[0206] 表 2 シクロォキシゲナーゼ阻害活性
[0207]
[0208] 〔急性毒性〕
[0209] I C R系雄性マウス（5週令）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。本発明のピラジン誘導体の L D_5Q値はいずれも 300mgZl«以上であり、高い安全性が確認された。
[0210] 〔産業上の利用可能性〕
[0211] 本発明によれば新規なビラジン誘導体及びこれを含有する医薬製剤が提供される。
[0212] 本発明の上記化合物はァラキドン酸あるいはコラーゲンによって誘起される血小板凝集作用を顕著に抑制するので血小板凝集に起因する疾患、特に心筋梗塞、脳出血後の虚血性発作、脳梗塞等血小板凝集の関与する血栓症の予防剤として使用することができる。
[0213] また、本発明の上記化合物はシク口才キシゲナーゼ阻害作用を有するので、抗炎症剤としても使用することができる
[0214] 従って本発明は医薬産業分野において利用される。

权利要求:
Claims

請求の範囲
1) —般式（ I )
〔式中 Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはシァノ基を示し、 R i は水素原子. 低級アルキル基または式 X (式中 Xは
前述したものと同一意義を有する）を有する基を示し、
R ₉ は水素原子、ハロゲン原子または式
(式中 Xは前述したものと同一意義を有する）を有する基を示し、 R。は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シァノ基、ナフチルメチル基、
式 C H (式中 R ₄ は水素原子、ハロ
ゲン原子または低級アルキルァミノ基を示す）を有するベンジル基、カルボキシル基または低級アルコキシ力ルボニル基を示すか、あるいは R ₂ と R ₃ が共同してそれらが結合する炭素原子とともにシクロへキサン環もしくはベンゼン環を示す。但し、 Xが水素原子、が
1 式 X ( Xは水素原子である）を有する基で R₂ および R₃ が水素原子である場合、および Xが水素原子、 Ri が水素原子、 R が式 X
(Xは水素原子である）を有する基で R₃ がメチル基を示す場合を除く。〕
で表わされるビラジン誘導体。
2) 一般式（Π)
(式中 R₄ および R₅ は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示す。但し、 R₄ が水素原子を示し、
R r がメチル基を示す場合を除く）で表される請求の範囲第 1項記載のビラジン誘導体。
3) —般式（ΙΠ) または（IV)
X
X 6
X
X
(式中 Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基を示す。）で表される請求の範囲第 1項記載のビラジン誘導体。
4) —般式（V )
X
X
(式中 Xは水素原子、シァノ基または低級アルコキシ基を示し、 R ₆ は水素原子またはハロゲン原子を示し、 R ₇ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シァノ基、ナフチルメチル基、置換分としてハロゲン原子または低級ァルキルアミノ基を有してもよいべンジル基、カルボキシル基または低級アルキルォキシカルボ二ル基を示す。）で表される請求の範囲第 1項記載のビラジン誘導体。
5) 請求の範囲第 1項記載のピラジン誘導体を含有する血
小板凝集抑制剤。
6) 請求の範囲第 1項記載のピラジン誘導体を含有する抗
炎症剤。
7) 血栓症をおこすおそれのある患者に請求の範囲第 1項
記載のピラジン誘導体の有効量を投与することからなる血栓症予防方法。
8) 炎症をおこした患者に請求の範囲第 1項記載のビラ ' · ジン誘導体の有効量を投与することからなる炎症治療方法 o
9) 血小板凝集抑制剤を製造するための請求の範囲第 1項
記載のピラジン誘導休の使用。
10) 抗炎症剤を製造するための請求の範囲第 1項記載のピ
ラジン誘導体の使用。

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法律状态:
1989-05-18| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |

1989-05-18| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BE CH DE FR GB IT NL SE |

1990-05-10| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1988909824 Country of ref document: EP |

1990-11-22| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1988909824 Country of ref document: EP |

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